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科研人員通過研究揭示了癌症耐藥的新機製
發布日期:2015-04-20
作者:行業動態

  近日,科研人員發現了癌症耐藥的新機製,耐藥的黑色素瘤對腫瘤微環境反應的原位轉錄組分析揭示,有幾條細胞信號通路被高度激活,尤其是AKT通路。雙重抑製RAF和PI3K/AKT/mTOR通路,降低了帶有BRAF突變的人類黑色素瘤的耐藥細胞的生長,提示這種聯合治療可能是對抗癌症複發的一種方案。

  癌症耐藥,在很大程度上,限製了作為靶點治療的激酶抑製劑對癌症治療的臨床有效性。例如,激酶抑製劑Vemurafenib, Erlotinib 和 Crizotinib,分別對有BRAF突變的黑色素瘤,EGFR突變或ALK移位的肺腺癌有臨床療效。大部分患者對此治療方法有反應,腫瘤縮小或是病情穩定。然而,耐藥在6-12月內有不同程度的發生,出現了針對靶點治療的常見並發症,阻礙了長期治療的成功性。快速出現的耐藥性來源於一小群細胞,它們是先前存在的,本身就耐藥的或是可以快速適應藥物治療的一群細胞。這群耐藥細胞是如何在腫瘤縮小過程中,應對微環境中的巨大變化的。對此過程的深入了解有助於提高目前靶點抗癌藥物的有效性。相關報道發表於4月15日的Nature雜誌上。

  研究人員們首先在老鼠體內建立了異質性腫瘤模型,他們將一小群Vemurafenib耐藥的人類黑色素瘤細胞(A375R)( 用TK-GFP-免疫熒光 (TGL)載體標記),這些細胞與未標記的Vemurafenib敏感性的細胞混合,並將混合後的細胞(A375/A375R, 99.95/0.05%)打入老鼠。腫瘤長出來後,研究人員們用Vemurafenib或者藥物溶解劑治療這些老鼠,並利用生物熒光成像儀(BLI)觀察體內耐藥細胞的生長情況。他們發現,Vemurafenib治療組與溶解劑對照組相比,混合細胞中的耐藥腫瘤細胞數目有明顯的增加。同時,Vemuragenib對隻有敏感性腫瘤細胞組有明顯的抑製作用。Vemuragenib和對照治療組對隻有耐藥性腫瘤細胞組的細胞生長沒有差異。這些實驗結果說明,耐藥細胞的生長優勢不是Vemurafenib對癌症或基質細胞的直接作用。研究人員們用類似的方法觀察了使用Dabrafenib (BRAF 抑製劑),Crizotinib和Erlotinib,發現腫瘤微環境刺激了耐藥細胞的生長,浸潤和轉移。接下來,研究人員發現,RAF和ALK抑製劑治療的癌症細胞分泌譜的變化,引起了耐藥細胞的增殖和遷移,維持了敏感性細胞的存活。利用分析敏感性腫瘤細胞在Vemurafenib治療不同時間後的基因表達的變化,FRA1被發現並證實,RAF抑製劑引起了FRA1 的下調,從而導致了反應性分泌譜。耐藥的黑色素瘤對腫瘤微環境反應的原位轉錄組分析揭示,有幾條細胞信號通路被高度激活,尤其是AKT通路。雙重抑製RAF和PI3K/AKT/mTOR通路,降低了帶有BRAF突變的人類黑色素瘤的耐藥細胞的生長,提示這種聯合治療可能是對抗癌症複發的一種方案。

  因此,針對癌症基因的抑製治療方法,可以引起敏感性腫瘤細胞分泌譜的大量改變,反而建立了一種有助於耐藥性腫瘤細胞擴張的微環境,從而促進了腫瘤耐藥生長和轉移。但是,藥物的聯合治療是一種針對這種情況的可選治療方案。

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